Comentei em postagens anteriores que a proteína MeCP2 atua regulando a expressão de diversos genes durante o desenvolvimento do organismo, e também que a função de uma proteína está diretamente associada à sua seqüência. Então, se o gene MECP2 sofre uma mutação, a proteína não será capaz de exercer sua função biológica de forma adequada: esta é a causa da síndrome de Rett. Este mesmo raciocínio é válido para a maioria das doenças genéticas e um dos conceitos básicos sobre genética e biologia molecular para compreender as bases moleculares da síndrome de Rett é o CÓDIGO GENÉTICO ("linguagem" através da qual o DNA origina o RNA e este é traduzido em proteínas). Veja a tabela abaixo:
Este código é determinado segundo a seqüência de cada três nucleotídeos no DNA, que determina um códon no RNA. Cada códon corresponde a um ou mais aminoácidos (código degenerado). No caso do gene MECP2 a seqüência do cDNA (DNA complementar = seqüência obtida a partir do RNA mensageiro) e seus códons para a isoforma e2 é a seguinte:
Está seqüência dá origem à seguinte seqüência protéica (no caso, isoforma MeCP2_e2):
Uma mesma mutação pode ser descrita em três níveis diferentes, com relação à molécula analisada: DNA, RNA (cDNA) ou proteína. Quando a localização de uma mutação é descrita no DNA genômico, é precedida pela indicação "g."; quando é descrita no DNA complementar (cDNA), é precedida por "c." e quando é descrita na proteína é precedida por "p." - sempre tendo como base a seqüência de referência, que é depositada em bancos de dados públicos internacionais - o principal é o National Center for Biotechnology Information (NCBI).
Há centenas de mutações descritas no gene MECP2: muitas associadas à síndrome de Rett e algumas relacionadas a outras doenças neurológicas. Embora estas mutações possam ocorrer ao longo de todo o gene, há oito locais no gene onde ocorrem mutações com maior freqüência (estes locais são chamados hotspots, ou pontos quentes): R106W, R133C, T158M, R168X, R255X, R270X, R294C e R306C. Tomando como exemplo a mutação R106W, esta nomenclatura significa que o aminoácido arginina (R), que ocupa a posição 106 na proteína é substituído pelo aminoácido triptofano (W). É importante lembrar que a isoforma e2 é usada como referência para descrição de mutações no MECP2. As mutações nas quais o aminoácido é substituído por X significa que é gerado um códon de parada (stop codon), e isso resulta em uma proteína mais curta (truncada).
Um dos fatores que influenciam o grau de severidade dos sintomas da doença é o tipo e a posição da mutação (mutações do tipo nonsense - substituição de um aminoácido por um códon de parada - ou do tipo frameshift - deleções ou inserções de aminoácidos - geralmente causam um quadro clínico mais severo que mutações do tipo missense - substituição de um aminoácido por outro). O padrão de inativação do cromossomo X também é um fator importante na severidade dos sintomas. Falaremos sobre isso na próxima postagem.
Nenhum comentário:
Postar um comentário